Ensaio Clínico | Fitoterapia Brasil

Altera as funções cognitivas

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Pó: sachê contendo de 45 a 75 g.	Estudo com 11 indivíduos submetidos a administração de alta dose do extrato vegetal (intoxicação aguda), com posterior análise de parâmetros bioquímicos, físicos, comportamentais, sacádicos e cognitivos.	Tomar 205 g durante 24 horas.	O consumo de altas doses de P. metysticum apresenta anormalidades na coordenação motora e atenção visual, sugerindo alterações das funções cerebrais e gabaérgicas.	[ 12 ]

Ansiolítica

Fase II

Fase II
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Rizoma	Cápsula (Kavasedon): contendo 67 a 125 mg do extrato etanólico a 96%. Padronizado com: 50 mg de kavalactonas.	Estudo observacional, prospectivo, multicêntrico, aberto com 156 pacientes portadores de ansiedade aguda ou crônica, tratados com extrato vegetal, com posterior análise de parâmetros clínicos (ansiedade nervosa, tensão e inquietação) e efeitos adversos.	Tomar de 1 a 3 cápsulas ao dia/28 dias.	O extrato de P. methysticum apresenta eficácia e seguro para o tratamento a curto prazo dos sintomas da ansiedade.	[ 1 ]
-	Extrato aquoso seco (KavaPure^®). Padronizado com: 70 mg/g de kavalactonas.	Estudo randomizado, duplo-cego, controlado com 38 indivíduos portadores de transtorno de ansiedade generalizada (TAG), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAMA-A, HADS, SARA), sinais vitais, exames laboratoriais e ecocardiograma.	Tomar 1 cápsula 2 vezes ao dia (140 mg de kavalactonas/dia)/1 semana, depois 2 cápsulas 2 vezes ao dia (= 280 mg de kavalactonas/dia)/3 semanas.	O extrato de P. methysticum não apresenta eficácia para o tratamento da TAG, contudo demonstra boa tolerabilidade.	[ 17 ]
	Comprimido: a partir do extrato aquoso seco. Padronizado com: 60 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, controlado, de três braços, duplo-cego com 22 pacientes portadores de ansiedade de leve a moderada, tratados com o extrato vegetal, associado ou não ao oxazepam, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAMA-A, STAI-S e STCI-S), efeitos adversos, desempenho cognitivo, função hepática e polimorfismo genético.	Tomar 3 comprimidos (= 180 mg de kavalactonas/dia), associado ou não a 1 comprimido de 30 mg de oxazepam ao dia (dose única).	Neste estudo o extrato de P. methysticum não apresenta atividade ansiolítica, além de não demonstrar efeitos negativos na cognição e alterações genéticas.	[ 20 ]
	Comprimido: a partir do extrato aquoso seco. Padronizado com: 60 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, controlado, duplo-cego, com 27 pacientes portadores de transtorno de ansiedade generalizada, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAMA-A, BAI, MADRS e ASEX), efeitos adversos, função hepática e polimorfismo genético.	Tomar 1 comprimido 2 vezes ao dia (= 120 mg de kavacatonas/dia)/3 semanas, posteriormente, 2 comprimidos 2 vezes ao dia (= 240 mg de kavalactonas/dia)/3 semanas.	O extrato P. methysticum apresenta atividade ansiolítica, além de melhorar o desempenho e a função sexual (feminino).	[ 21 ]
Rizoma	Cápsula (Kava WS 1490, Laitan^®): contendo 100 mg do extrato vegetal.	Estudo randomizado, controlado, duplo-cego com 29 pacientes portadores de síndrome de ansiedade, tratados com o fitoterápico, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAM-A e ACL), parâmetros clínicos (CGI) e efeitos adversos.	Tomar 1 cápsula 3 vezes ao dia/4 semanas.	O extrato de P. methysticum apresenta atividade ansiolítica, além da ausência de efeitos adversos.	[ 7 ]
Raiz	Comprimido: contendo 3 g do extrato aquoso seco. Padronizado com: 60 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, controlado, duplo-cego com 20 pacientes portadores de transtorno de ansiedade generalizada (TAG), tratados com o fitoterápico, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAMA, MADRS e BAI), polimorfismos de nucleotídeos nos transportadores de GABA (SLC6A1) e de noradrenalina (SLC6A2), e efeitos adversos.	Tomar 1 comprimido 2 vezes ao dia (= 120 mg de kavalactonas/dia)/3 semanas e 2 comprimidos (= 240 mg de kavalactonas) 2 vezes o dia/ 3 semanas.	O extrato de P. methysticum apresenta resultados promissores para o tratamento a curto prazo da TAG, possivelmente por alteração genética do transporte de GABA, contudo, demonstra efeitos colaterais leves.	[ 14 ]
-	Cápsula: 100 mg. Padronizado com: 55% de kavaína.	Estudo randomizado, prospecto, aberto, com 34 mulheres na perimenopausa, submetidas a suplementação com cálcio e tratadas com extrato vegetal, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (IDATE, EDS e GREENE) e efeitos adversos.	Tomar 1 ou 2 cápsulas ao dia/1 e 3 meses.	O fitoterápico de P. methysticum apresenta atividade ansiolítica em mulheres na perimenopausa, com efeitos colaterais leves.	[ 15 ]
-	Cápsula. Padronizada com: 70 mg de kavalactonas,	Estudo randomizado, duplo-cego, controlado com 28 pacientes portadores de transtorno de ansiedade generalizada (TAG), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAMA-A, HADS e SDI) e testes da função hepática.	Tomar 1 cápsula 2 vezes ao dia (= 140 mg de kavalactonas/dia)/7 dias, depois 2 cápsulas 2 vezes ao dia (= 280 mg de kavalactonas/dia).	O extrato de P. methysticum não apresenta eficácia para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada.	[ 16 ]

Fase III

Fase III
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Comprimido: contendo o extrato aquoso seco. RDE: 7:1. Padronizado com: 60 mg de kavalactonas e 2,62 mg de chalcona.	Em estudo randomizado, multicêntrico, controlado, duplo-cego com 171 pacientes portadores de transtorno de ansiedade generalizada (TAG), tratados com o fitoterápico, com posterior análise de questionários específicos padronizados (HAM-A, PSWQ, MADRS, WHOQOL-BREF, K-10, ASEX, ISI e SAFTEE), função hepática (proteína total, albumina, bilirrubina total, globulina, FAL, GGT, AST e ALT) e polimorfismos em SLC6A1 (rs2601126, rs2697153 e rs9990174).	Tomar 2 comprimidos ao dia.	O fitoterápico de P. methysticum não apresenta eficácia para o transtorno de ansiedade generalizada na dose em estudo.	[ 8 ]
Raiz	Comprimido: a partir do extrato aquoso seco. Padronizado com: 60 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, multicêntrico, controlado, duplo-cego com 105 pacientes portadores de transtorno de ansiedade generalizada (TAG), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (SIGH-A, BAI, PSWQ, MADRS, WHOQOL-BREF, SRRS, LCUs, K10, ASEX, SSP e STAI), genotipagem de polimorfismos de nucleotídeo (genes transportadores de monoamina, glutamatérgicos e GABA), expressão gênica, atividade, ativação e níveis de metabólitos na região cortical cingulada anterior.	Tomar 2 comprimidos 2 vezes ao dia (= 240 mg de kavalactonas/dia)/16 semanas.	O extrato de P. methysticum apresenta eficácia e segurança para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizado (nível 1).	[ 13 ]

Ansiolítica e Antidepressiva

Fase II

Fase II
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Comprimido: a partir do extrato aquoso seco. Padronizado com: 50 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, cruzado, controlado, duplo-cego com 37 pacientes portadores de ansiedade generalizada elevada, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de questionários específicos/padronizados (HAMA, MADRS e BAI) e efeitos adversos.	Tomar 5 compridos ao dia (= 250 mg de kavalactonas/dia)/3 semanas.	Os comprimidos de P. methysticum apresentam eficácia e segurança, na dose de 250 mg de kavalactonas/dia e em curto prazo de tratamento.	[ 9 ]

Expressão genética (GABA e COMT)

Fase III

Fase III
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
-	Extrato aquoso seco: padronizado com 120 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, multicêntrico, dois braços com 19 pacientes portadores de transtorno de ansiedade generalizada, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise da expressão de genes relevantes para a fisiopatologia da ansiedade (PCR).	Tomar 2 vezes ao dia/16 semanas.	O extrato de P. methysticum altera a expressão de genes dos sistemas GABAérgico e catecolaminérgico.	[ 3 ]

Farmacocinética - Excreção

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
-	Extrato: 450 g do material vegetal em 3 L de água.	Em indivíduos saudáveis sexo masculino submetidos a administração do extrato vegetal, com posterior análise da amostra de urina antes de dormir e pela manhã, para identificação dos metabólicos (CLAE e GC-MS CI com metano).	Tomar alíquotas de 100 mL (= 1 L) 1 hora antes de dormir.	As lactonas podem ser identificadas na urina de indivíduos que consumem o extrato de P. methysticum.	[ 22 ]

Hepatotoxicidade

Caso Reportado

Caso Reportado
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
-	-	Em 1 mulher com insuficiência hepática aguda após automedicação com kava-kava, evoluindo para transplante hepático, sendo as análises realizadas através do algoritmo RUCAM (Método de Avaliação de Causalidade Roussel Uclaf).	Ingestão de 100 mg ao dia/52 dias.	O caso reportado, demonstra que o uso de P. methysticum deve seguir acompanhamento médico, sendo desaconselhado o uso a longo prazo.	[ 10 ]

Interação medicamentosa

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Extrato. Outras espécies em estudo: Hydrastis canadensis, Cimicifuga racemosa e Valeriana officinalis.	Estudo randomizado, aberto com 12 voluntários saudáveis suplementados (pré e pós) com extratos vegetais, associado com midazolam e cafeína, clorzoxazona e debrisoquina, com posterior análise de interação com isoformas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5) e níveis de substratos (1-hidroximidazolam, paraxantina, 6-hidroxiclorzoxazona e debrisoquina).	Tomar 1000 mg 2 vezes ao dia/28 dias.	Os extratos de H. canadensis inibe fortemente a atividade de CYP2D6 e CYP3A4/5, P. methysticum e Cimicifuga racemosa inibem moderadamente CYP2E1 e CYP2D6, respectivamente, e V. officinalis inibe fracamente estas isoenzimas.	[ 18 ]

Interação medicamentosa (CYP2D6)

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Cápsula: contendo extrato vegetal, padronizado com 75 mg de lactonas. Outras espécies em estudo: Silybum marianum, Cimicifuga racemosa, Hydrastis canadensis, Hypericum perforatum e Echinacea purpurea.	Estudo randomizado com 8 mulheres saudáveis suplementadas com os extratos vegetais e debrisoquina (pré e pós), com posterior análise da atividade de CYP2D6, através dos níveis urinários de debrisoquina e 4-hidroxidebrisoquina por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE).	Tomar 1 cápsula 3 vezes ao dia/14 dias.	Os extratos de P. methysticum, Sylibum marianum, Cimicifuga racemosa e Echinacea purpurea não apresentam interação potente com o fenótipo CYP2D6, exceto o extrato de H. canadensis.	[ 24 ]

Interação medicamentosa (CYP3A)

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Rizoma	Cápsula: contendo 1,227 mg do extrato vegetal. Padronizado com 75 mg de kavalactonas. Outra espécie em estudo: Hydrastis canadensis.	Estudo randomizado, aberto com 16 indivíduos saudáveis, tratados com os extratos vegetais, pré e pós suplementados com midazolam, com posterior análise de parâmetros farmacocinéticos.	Tomar 1 cápsula 3 vezes ao dia/14 dias.	O extrato de P. metheysticum não apresenta interação significativa com CYP3A, não alterando os níveis de midazolam, exceto para o extrato de H. canadensis.	[ 23 ]

Interação medicamentosa (digoxina)

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Rizoma	Cápsula: contendo 1,227 mg do extrato vegetal, padronizado com 75 mg de kavalactonas. Outra espécie em estudo: Hidraste canadensis.	Estudo randomizado, aberto com 20 mulheres suplementadas com os extratos vegetais, submetidas a administração de digoxina, com posterior análise de parâmetros farmacocinéticos.	Tomar 1 cápsula 3 vezes ao dia/14 dias.	Os extratos de P. methysticum e H. canadensis não alteram a farmacocinética da digoxina, contudo, H. canadensis demonstra potencial hepatotóxico.	[ 5 ]

Melhora a função cognitiva (memória)

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
-	Extrato (WS 1490): cápsula contendo 200 mg do extrato vegetal.	Estudo randomizado, duplo-cego, cruzado com 12 voluntários saudáveis, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de comportamento e teste de memória de reconhecimento.	Tomar 1 cápsula 3 vezes ao dia/5 dias.	O extrato de P. methysticum aumenta a taxa de reconhecimento (palavras novas e antigas).	[ 6 ]

Moduladora de GABA

Fase II

Fase II
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
-	Comprimido: contendo extrato padronizado de 120 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, controlado, duplo-cego com 37 pacientes portadores de Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis de GABA do cíngulo anterior dorsal (dACC), questionários específicos/padronizados (HAM-A) e efeitos adversos.	Tomar 1 comprimido 2 vezes ao dia/16 semanas.	O extrato P. methysticum modula os níveis de GABA no SNC, contudo não houve atividade ansiolítica na dose indicada.	[ 2 ]

Potencializadora do estado de alegria

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Cápsula: contendo 150 mg do extrato vegetal.	Estudo randomizado, controlado, duplo-cego com 20 voluntários saudáveis, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de questionário específico/padronizado (alegria, seriedade e mal humor) e desempenho cognitivo (Sperling e Sternberg).	Tomar 2 cápsulas ao dia (= 300 mg, 90 mg kavapironas).	O extrato de P. methysticum potencializa o estado de alegria, além de melhorar a atenção visual e a memória de curto prazo.	[ 4 ]

Toxicidade

Fase I

Fase I
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
Raiz	Extrato aquoso.	Estudo com 58 indivíduos (indígenas no norte da Austrália) suplementados ou não com extrato vegetal ou ex-usuários deste extrato, com posterior análise de parâmetros bioquímicos (linfócitos, enzimas hepáticas, GGT e ALP), físicos (IMC), físicos (altura, peso, IMC, dermopatia), testes sacádicos e cognitivos.	-	Neste estudo a suplementação ou ex-suplementação com P. methysticum não altera os processos cognitivos e sacádicos humanos, contudo, há maior índice de dermopatia, menor índice de massa corpórea, redução de linfócitos e aumento dos níveis de enzimas hepáticas.	[ 11 ]

Fase II

Fase II
Parte da planta	Extrato / RDD / Padronização	Desenho do estudo	Dose / Posologia	Conclusão	Referências
-	Comprimido: a partir do extrato aquoso seco. Padronizado com: 60 mg de kavalactonas.	Estudo randomizado, cruzado, controlado, duplo-cego com 22 pacientes portadores de ansiedade leve a moderada, tratados com o fitoterápico, associado ou não ao oxazepam, com posterior análise do teste de trânsito (simulador de direção, AusEd).	Tomar 3 comprimidos (= 180 mg de kavalactonas/dia), associado ou não a 1 comprimido de 30 mg de oxazepam ao dia/3 semanas.	O fitoterápico de P. methysticum na dose em estudo não prejudica a capacidade de dirigir, exceto o medicamento oxazepam (30 mg).	[ 19 ]

Referências bibliográficas

1 - KUCHTA, K. et al. Kava (Piper methysticum) extract for the treatment of nervous anxiety, tension and restlessness. Drug Res (Stuttg), v. 71, n. 2, p.83-93, 2021. doi: 10.1055/a-1268-7135

2 - SAVAGE, K. et al. Neuroimaging insights: Kava's (Piper methysticum) effect on dorsal anterior cingulate cortex GABA in generalized anxiety disorder. Nutrients, v. 15, n. 21, p.1-18, 2023. doi: 10.3390/nu15214586

3 - CRIBB, L. et al. Effect of kava (Piper methysticum) on peripheral gene expression among individuals with generalized anxiety disorder: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Phytother Res, v. 37, n. 12, p.5897-5903, 2023. doi: 10.1002/ptr.7999

4 - THOMPSON, R. et al. Enhanced cognitive performance and cheerful mood by standardized extracts of Piper methysticum (kava-kava). Clinical Trial Hum Psychopharmacol, v. 19, n. 4, p.243-250, 2004. doi: 10.1002/hup.581

5 - GURLEY, B. J. et al. Effect of goldenseal (Hydrastis canadensis) and kava kava (Piper methysticum) supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans. Drug Metab Dispo, v. 35, n. 2, p.240-245, 2007. doi: 10.1124/dmd.106.012708

6 - MÜNTE, T. F. et al. Effects of oxazepam and an extract of kava roots (Piper methysticum) on event-related potentials in a word recognition task. Clinical Trial Neuropsychobiology, v. 27, n. 1, p.46-53, 1993. doi: 10.1159/000118952

7 - LEHMANN, E. et al. Efficacy of a special kava extract (Piper methysticum) in patients with states of anxiety, tension and excitedness of non-mental origin - a double-blind placebo-controlled study of four weeks treatment. Phytomedicine, v. 3, n. 2, p.113-119, 1996. doi: 10.1016/S0944-7113(96)80024-9

8 - SARRIS, J. et al. Kava for generalised anxiety disorder: a 16-week double-blind, randomised, placebo-controlled study. Aust N Z J Psychiatr, v. 54, n. 3, p.288-297, 2020. doi: 10.1177/0004867419891246

9 - SARRIS, J. et al. The Kava Anxiety Depression Spectrum Study (KADSS): a randomized, placebo-controlled crossover trial using an aqueous extract of Piper methysticum. Psychopharmacology (Berl), v. 205, n. 3, p.399-407, 2009. doi: 10.1007/s00213-009-1549-9

10 - BECKER, M. W. et al. Liver transplantation and the use of kava: case report. Phytomedicine, v. 56, p.21-26, 2019. doi: 10.1016/j.phymed.2018.08.011

11 - CAIRNEY, S. et al. Saccade and cognitive function in chronic kava users. Neuropsychopharmacology, v. 28, n. 2, p.389-396, 2003. doi: 10.1038/sj.npp.1300052

12 - CAIRNEY, S. et al. Saccade and cognitive impairment associated with kava intoxication. Hum Psychopharmacol, v. 18, n. 7, p.525-533, 2003. doi: 10.1002/hup.532

13 - SAVAGE, K. M. et al. Kava for the treatment of generalised anxiety disorder (K-GAD): study protocol for a randomised controlled trial. Trials, v. 16, p.1-13, 2015. doi: 10.1186/s13063-015-0986-5

14 - SARRIS, J. et al. Kava in the treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol, v. 33, n. 5, p.643-648, 2013. doi: 10.1097/JCP.0b013e318291be67

15 - CAGNACCI, A. et al. Kava-kava administration reduces anxiety in perimenopausal women. Maturitas, v. 44, n. 2, p.103-109, 2003. doi: 10.1016/s0378-5122(02)00317-1

16 - CONNOR, K. M. et al. Kava in generalized anxiety disorder: three placebo-controlled trials. Int Clin Psychopharmacol, v. 21, n. 5, p.249-253, 2006. doi: 10.1097/00004850-200609000-00001

17 - CONNOR, K. M. et al. A placebo-controlled study of kava kava in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol, v. 17, n. 4, p.185-188, 2002. doi: 10.1097/00004850-200207000-00005

18 - GURLEY, B. J. et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clinical TrialClin Pharmacol Ther, v. 77, n. 5, p.415-426, 2005. doi: 10.1016/j.clpt.2005.01.009

19 - SARRIS, J. et a. Does a medicinal dose of kava impair driving? A randomized, placebo-controlled, double-blind study. Traffic Inj Prev, v. 14, n. 1, p.13-17, 2013. doi: 10.1080/15389588.2012.682233

20 - SARRIS, J. et al. The acute effects of kava and oxazepam on anxiety, mood, neurocognition; and genetic correlates: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clinical TrialHum Psychopharmacol, v. 27, n. 3, p.262-269, 2012. doi: 10.1002/hup.2216

21 - SARRIS, J. et al. Kava for the treatment of generalized anxiety disorder RCT: analysis of adverse reactions, liver function, addiction, and sexual effects. Phytother Res, v. 27, n. 11, p.1723-1728, 2013. doi: 10.1002/ptr.4916

22 - DUFFIELD, A. M. et al. Identification of some human urinary metabolites of the intoxicating beverage kava. J Chromatog, v. 475, p.273-81, 1989. doi: 10.1016/s0021-9673(01)89682-5

23 - GURLEY, B. J. et al. Supplementation with goldenseal (Hydrastis canadensis), but not kava kava (Piper methysticum), inhibits human CYP3A activity in vivo. Clin Pharmacol Ther, v. 83, n. 1, p.61-69, 2008. doi: 10.1038/sj.clpt.6100222

24 - GURLEY, B. J. et al. Clinical assessment of CYP2D6-mediated herb-drug interactions in humans: effects of milk thistle, black cohosh, goldenseal, kava kava, St. John's wort, and echinacea. Mol Nutr Food Res, v. 52, n. 7, p.755-763, 2008. doi: 10.1002/mnfr.200600300