Vitex agnus-castus L.

Alecrim-de-angola, agno-casto, cordeiro-casto, flor-da-castidade e pimenteiro-silvestre.

Família 
Informações gerais 

Nativa da região Mediterrânea, especialmente no sul da Europa e na África, até a Ásia Ocidental. Muito cultivada como ornamental e medicinal, e nas regiões Norte e Nordeste do Brasil pode ser encontrada em jardins e quintais domésticos também para fins místicos. Suas principais indicações são: reguladora dos níveis hormonais (reduz os sintomas da menopausa, melhora a fertilidade feminina, redutora da síndrome pré-menstrual e do ovário policístico), galactagoga, antibacteriana, antiespasmódica, emenagoga, analgésica, diurética, antidisentérica, anti-helmíntica, expectorante, anti-hemorroidária, hipoglicemiante, hipocolesterolemiante, anti-hipertensiva, vasodilatadora, sedativa (leve), anti-inflamatória e cicatrizante[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39].

Referências informações gerais
1 - LORENZI, H. & MATOS, F. J. de A. Plantas medicinais no Brasil: Nativas e exóticas. 3 ed. São Paulo: Instituto Plantarum de Estudos da Flora Ltda, 2021, p. 336.
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4 - GARCÍA, E. C.; SOLÍS, I. M. Manual de fitoterapia. 2 ed. Barcelona: Elsevier, 2016, p. 669-671.
5 - GRUENWALD, J. et al. PDR for Herbal Medicines. Montvale: Economics Company, Inc, 2000, p. 176-177.
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7 - EVANS, W. C. Trease and Evans Pharmacognosy. 16 ed. Philadelphia: Saunders, 2009, p. 37, 55, 254-255, 491, 494.
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9 - PEREIRA, A. M. S.; FRANCISCO. D. Boas práticas agrícolas na produção de plantas medicinais em Farmácia Viva. In: PEREIRA, A. M. S. et al. (Org.). Farmácia Viva Tradicionalidade, Ética, Ciência, Tecnologia e Inovação em Saúde. Jardinópolis (SP): Farmácia da Natureza, 2023. p. 256.
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26 - ARENTZ, S. et al. Herbal medicine for the management of polycystic ovary syndrome (PCOS) and associated oligo/amenorrhoea and hyperandrogenism; a review of the laboratory evidence for effects with corroborative clinical findings. BMC Complement Altern Med, v. 14, p.1-19, 2014. doi: 10.1186/1472-6882-14-511
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38 - DANTE, G.; FACCHINETTI, F. Herbal treatments for alleviating premenstrual symptoms: a systematic review. J Psychosom Obstet Gynaecol, v. 2, n. 1, p.42-51, 2011. doi: 10.3109/0167482X.2010.538102
39 - MAZARO-COSTA, R. et al. Medicinal plants as alternative treatments for female sexual dysfunction: utopian vision or possible treatment in climacteric women? J Sex Med, v. 7, n. 11, p.3695-3714, 2010. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01987.x
Descrição da espécie 

Arbusto grande ou arvoreta, perene, aromático, ereto, medindo de 1,5 a 6,0 m de altura, com ramificações esbranquiçadas, quadrangulares e tomentosos; folhas decíduas, opostas, cruzadas, compostas, palmadas, com 5 a 7 folíolos longos e lanceolados, com 5 a 11 cm de comprimento, verde-acinzentada a verde-escuro na parte superior e cinéreo-tomentosa na face interior; flores hermafroditas, labiadas de cor azul (violáceas), de 8 a 10 cm de comprimento, dispostas em inflorescências paniculiformes axilares e terminais; frutos em drupas ovais a globulares, com até 5 mm de diâmetro, de coloração roxo à marrom-escuro, com pericarpo estreito e epicarpo sem caroço, de aroma picante, contendo 4 sementes[1,2,3,4,5,6,7,8].

Referências descrição da espécie
1 - LORENZI, H. & MATOS, F. J. de A. Plantas medicinais no Brasil: Nativas e exóticas. 3 ed. São Paulo: Instituto Plantarum de Estudos da Flora Ltda, 2021, p. 336.
2 - LONDRES. The Department of Health. British Pharmacopoeia 2012, vol. IV. London: Stationery Office Books, p. 3455, 2011.
3 - GARCÍA, E. C.; SOLÍS, I. M. Manual de fitoterapia. 2 ed. Barcelona: Elsevier, 2016, p. 669.
4 - GRUENWALD, J. et al. PDR for Herbal Medicines. Montvale: Economics Company, Inc, 2000, p. 176.
5 - EVANS, W. C. Trease and Evans Pharmacognosy. 16 ed. Philadelphia: Saunders, 2009, p. 254.
6 - FERRO, D. & PEREIRA, A. M. S. Fitoterapia: Conhecimentos tradicionais e científicos, vol. 3. 1 ed. São Paulo: Bertolucci, 2018, p. 312.
7 - ZEGIRI, A. et al. The mechanisms underlying the role of Vitex agnus-castus in mastalgia. Bratisl Lek Listy, v. 123, n. 12, p.913-918, 2022.  doi: 10.4149/BLL_2022_147
8 - RANI, A.; SHARMA, A. The genus Vitex: a review. Pharmacogn Rev, v. 7, n. 14, p.188-98, 2013. doi: 10.4103/0973-7847.120522
Nome popular Local Parte da planta Indicação Modo de preparo Forma de uso Restrição de uso Referências
Alecrim-da-angola e alecrim-do-norte Brasil Folha

Diurética, antidisentérica, expectorante, anti-hemorroidária, hipoglicemiante, antirreumática, antidiarreica, no tratamento da hematúria, ejaculação involuntária, problemas menstruais e da menopausa.

Chá.

Uso interno.

-

[ 1 ]
Alecrim-da-angola e alecrim-do-norte Brasil Folha

Anti-inflamatória (erisipela).

Chá.

Uso externo: na forma de banhos.

-

[ 1 ]
Alecrim-da-angola e alecrim-do-norte Brasil Folha (fresca)

No tratamento de gripes e resfriados.

Material vegetal misturado em substância gordurosa.

Uso externo: aplicar ao redor do pescoço.

-

[ 1 ]
Hayit Turgutlu (Manisa, Turquia) Folha

No tratamento de dores abdominais.

Maceração: envolto em um pano.

Uso externo.

-

[ 2 ]
Felfel-al-raheb e kaff Mariam Líbano Flor

Vermífuga, sedativa, hipoglicemiante, anafrodisíaca e no tratamento de dores estomacais.

Infusão.

Tomar 1 xícara ao dia.

-

[ 3 ]
Felfel-al-raheb e kaff Mariam Líbano Flor

Emenagoga, hipoglicemiante, ocitócica e no tratamento da esterilidade.

Decocção.

Uso interno.

-

[ 3 ]
Felfel-al-raheb e kaff Mariam Líbano Flor

No tratamento de inflamações nos olhos (oftalmia).

Decocção.

Uso externo.

-

[ 3 ]

Referências bibliográficas

1 - LORENZI, H. & MATOS, F. J. de A. Plantas medicinais no Brasil: Nativas e exóticas. 3 ed. São Paulo: Instituto Plantarum de Estudos da Flora Ltda, 2021, p. 336.
2 - BULUT, G.; TUZLACI, E. An ethnobotanical study of medicinal plants in Turgutlu (Manisa-Turkey). J Ethnopharmacol, v. 149, n. 3, p.633-647, 2013. doi: 10.1016/j.jep.2013.07.016
3 - KHOURY, M. et al. Report on the medicinal use of eleven Lamiaceae species in Lebanon and rationalization of their antimicrobial potential by examination of the chemical composition and antimicrobial activity of their essential oils. Evid Based Complement Alternat Med, p.1-17, 2016. doi: 10.1155/2016/2547169

Agonista de receptores opiáceos

Agonista de receptores opiáceos
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato seco (3,125% m/m): material vegetal em metanol a 90%.

Extrato seco (2,514% p/p): material vegetal, primeiramente, em éter de petróleo, seguidamente em metanol a 90%.

In vitro:

Em cultura de células de ovário de hamster (CHO-K1) transfectadas com receptor opiáceo humano clonado em pcDNA3, incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise de ligação aos receptores [3H]DAMGO e [35S]GTPS.

 

O extrato de V. agnus-castus livre de ácidos graxos apresenta atividade agonista em receptores opiáceos, mais potente.

[ 37 ]

Anti-inflamatória e Analgésica

Anti-inflamatória e Analgésica
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: decocção de 10 g do material vegetal (pó) em 1 L de água. Concentrações para ensaio (in vitro): 0,2 a 200 mg/mL. Doses para ensaio (in vivo): 50 a 200 mg/kg.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical DPPH e ABTS, capacidade quelante de ferro (FeSO4), peroxidação lipídica (TBARS) em tecido cerebral de animais, inibição do branqueamento de β-caroteno, poder redutor férrico (Fe3+) e protetora do DNA (plasmidial).

Em culturas de Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Enterococcus epidermidis, Listeria monocytogenes, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida tropicalis, C. albicans, C. krusei e C. parapsilosis submetidas aos testes de microdiluição e disco-difusão em ágar, para determinar as concentrações inibitória mínima (CIM), bactericida/fungicida mínima e o valor de halo de inibição (mm).

 

In vivo:

Em camundongos Swiss portadores de contorção abdominal, edema de pata e úlceras gástricas, induzidos por ácido acético, carragenina e ácido clorídrico/etanol, respectivamente, pré-tratados com o extrato vegetal, com posterior análise do número de contorções, volume da pata e índice de lesões gástricas.

A decocção dos frutos de V. agnus-castus apresenta atividades analgésica, anti-inflamatória e gastroprotetora, principalmente na dose de 200 mg/kg, além de moderada ação antimicrobiana e antioxidante.

[ 2 ]

Anti-inflamatória e Antioxidante

Anti-inflamatória e Antioxidante
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Semente

Comprimido (Picolin-E): associação do material vegetal (semi-triturado) Cinnamomum verum (1 kg), Glycyrrhiza glabra (1 kg), Linum usitatissimum (1,5 kg) e Vitex agnus castus (1,5 kg), em 30 L de solução hidroalcoólica a 70%. Rendimento: 1 kg. Dose para ensaio (in vivo): 15 mg/kg.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical DPPH.

 

In vivo:

Em ratos albinos portadores de edema de pata induzida por carragenina, tratados com o fitoterápico, com posterior análise do volume da pata (plestismômetro).

O fitoterápico apresenta atividades antioxidante e anti-inflamatória promissoras.

[ 1 ]
Parte aérea

Extrato: 400 g do material vegetal (pó) em 1000 mL de metanol. Rendimento: 13,1 g. Doses para ensaio: 50 e 100 mg/kg.

In vivo:

Em camundongos Bulb/c portadores de lesões pulmonares agudas induzidas por lipopolissacarídeos, pré-tratados com o extrato vegetal, com posterior análise do peso pulmonar, do líquido broncoalveolar (teor de proteínas, atividade de lactato desidrogenase e níveis de células totais e diferenciais), parâmetros oxidativos em homogenato pulmonar (MDA, SOD e GSH) e histopatológicos.

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividades antioxidante e anti-inflamatória, sendo promissor para o tratamento da lesão pulmonar aguda.

[ 5 ]

Antiangiogênica

Antiangiogênica
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato seco (BNO 1095): a partir do extrato etanólico a 70% Concentrações para ensaio: 1 a 100 µg/mL.

In vitro:

Em cultura de células da veia umbilical (HUVEC) incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis de LDH, apoptose, proliferação e migração celular, e brotações (tubos e esferoides).

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade antiangiogênica, concentração dependente.

[ 35 ]
Fruto

Extrato metanólico. Frações: n-hexano, clorofórmio, acetato de etila, n-butanol e água.

In vitro:

Em embriões de peixe-zebra (Danio rerio) e membrana corioalantóica de embrião de galinha (CAM) incubados com o extrato e frações vegetais, com posterior análise da atividade antiangiogênica.

 

A fração de clorofórmio de V. agnus-castus apresenta atividade antiangiogênica mais potente.

[ 24 ]

Antibacteriana

Antibacteriana
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 10 g do material vegetal (pó) em 100 mL de água. Nanopartículas de prata (AgNPs): 0,5 a 5 mM de AgNO3, contendo o extrato vegetal.

In vitro:

Em culturas de Escherichia coli e Bacillus cereus submetidas ao teste de disco-difusão em ágar, para determinar a concentração inibitória mínima (CIM).

 

As AgNPs contendo o extrato de V. agnus-castus apresenta atividade antibacteriana, principalmente na concentração de 5 Mm de AgNO3.

[ 26 ]
Folha

Óleo essencial: 1500 g em 1500 mL de água, por hidrodestilação. Concentrações para ensaio: 3,9 a 4000 µg/mL.

 

 

In vitro:

Em culturas de Streptococcus salivarius, S. sobrinus, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, Lactobacillus casei e Enterococcus faecalis submetidas ao teste de microdiluição em ágar, para determinar a concentração inibitória mínima (CIM).

 

O óleo essencial de V. agnus-castus apresenta atividade antibacteriana, principalmente para S. mutans.

[ 30 ]

Antiepiléptica

Antiepiléptica
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato hidroalcoólico. Dose para ensaio: 60 a 180 mg/kg.

In vivo:

Em ratos Wistar com crises convulsivas induzidas por modelo elétrico (eletrodos estimulantes na amígdala basolateral), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise dos estágios convulsivos (limiar pós descarga, duração e latência).

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade antiepiléptica, pois reduz a excitabilidade neuronal.

[ 23 ]

Antifúngica

Antifúngica
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Folha

Extrato: material vegetal (pó) em água ou etanol a 70%. Concentrações para ensaio: 0,48 a 250 µg/mL.

In vitro:

Em culturas de isolados clínicos de Candida albicans submetidos ao teste de microdiluição em ágar, para determinar a concentração inibitória mínima (CIM).

 

O extrato etanólico de V. agnus-castus apresenta atividade antifúngica mais potente.

[ 38 ]
Folha

Extrato: 60 g do material vegetal (pó) em 300 mL de água, metanol a 80% ou etanol a 80%.

In vitro:

Em culturas de Candida tropicalis, C. albicans e C. ciferrii submetidas ao teste de difusão em ágar, para determinar as concentrações inibitória mínima e fungicida mínima e a eficiência antifúngica.

 

O extrato etanólico de V. agnus-castus apresenta atividade antifúngica mais potente, principalmente para a espécie C. tropicalis.

[ 15 ]
Folha

Extrato: 45 g do material vegetal (pó) em 450 mL de etanol a 96%, metanol ou água. Concentrações para ensaio: 25 a 200 µg/mL.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical DPPH.

Em culturas de Candida albicans, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. famata, C. rhodotorula e C. dublinesis submetidas ao teste de difusão em ágar, com posterior análise da concentração inibitória mínima (CIM) e parâmetros morfológicos e estruturais (MEV e MET).

 

O extrato aquoso de V. agnus-castus apresenta atividade antifúngica mais potente, principalmente na concentração de 200 µg/mL.

[ 17 ]
Semente

Óleo essencial: material vegetal (seco, triturado), por hidrodestilação. Concentração para ensaio: 0,07 a 850 mg/mL.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical DPPH.

Em culturas de Candida albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. famata e C. tropicalis submetidas aos testes de disco-difusão e macrodiluição em ágar, para determinar o halo de inibição (mm) e as concentrações inibitória mínima (CIM) e fungicida mínima (CFM), respectivamente.

 

O óleo essencial de V. agnus-castus apresenta atividade antifúngica, principalmente para C. albicans (MFC/MIC = 0,11).

[ 28 ]
Folha, Flor e fruto

Óleo essencial: por hidrodestilação ou extração com CO2 supercrítico. Concentrações para ensaio: 0,16 a 20 µL/mL.

In vitro:

Em cultura de dermatófitos, Epidermophyton floccosum, Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, Microsporum canis e M. gypseum, submetidos ao teste de macrodiluição em ágar, para determinar as concentrações inibitória mínima (CIM) e letal mínima (CLM).

 

O óleo essencial das folhas de Vitex-agnus castus apresenta atividade antifúngica mais potente, principalmente para M. canis, T. rubrum e E. floccosum.

[ 31 ]

Antimicrobiana

Antimicrobiana
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Óleo essencial: por hidrodestilação.

In vitro:

Em culturas de Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Kocuria rhizophila, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella abony e Saccharomyces cerevisiae submetidas ao teste de difusão em ágar, com posterior análise da zona de inibição (mm).

 

O óleo essencial de V. agnus-castus apresenta atividade antimicrobiana contra as espécies patogênicas S. abonyS. aureus e B. subtilis.

[ 16 ]
Fruto

Óleo essencial: material vegetal (pó), por hidrodestilação. Outra espécie em estudo: Pelargonium graveolens.

In vitro:

Em culturas de Listeria monocytogenes, Salmonella enteritidis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Bacillus subtilis submetidas ao teste de disco-difusão em ágar, com posterior análise do halo de inibição (mm).

 

Os óleos essenciais de P. graveolens e V. agnus-castus apresentam atividade antimicrobiana, principalmente para cepas de S. aureus.

[ 19 ]

Antinociceptiva

Antinociceptiva
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Folha

Óleo essencial: material vegetal (pó) por hidrodestilação. Rendimento: 0,7% (v/p). Doses para ensaio: 25 a 62,5 mg/kg.

In vivo:

Em ratos Wistar e camundongos Swiss tratados com o óleo vegetal, submetidos aos testes da formalina em pata traseira e imersão da cauda (associado não ao pré-tratamento com naloxona e atropina) e teste de contorções abdominais induzida por ácido acético.

O óleo essencial das folhas de V. agnus-castus apresenta atividade antinociceptiva, possivelmente por envolvimento dos sistemas opioidérgico endógeno e colinérgico (receptores muscarínicos).

[ 9 ]

Antioxidante

Antioxidante
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Folha e fruto

Extrato: percolação de 20 g do material vegetal (pó) em etanol e n-hexano. Rendimento: 13,06 e 7,26; 3,42 e 7,22%, respectivamente.

Extrato: infusão de 20 g do material vegetal (pó) em água. Rendimento: 38,06 e 30,38%, respectivamente.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical ABTS.

 

Os extratos aquosos de V. agnus-castus apresenta atividade antioxidante mais potente.

[ 34 ]

Antioxidante e Antitumoral

Antioxidante e Antitumoral
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Folha

Óleo essencial: 100 g do material vegetal (seco), por hidrodestilação. Concentrações para ensaio: 10 a 1000 µg/mL.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical DPPH e da capacidade antioxidante total.

Em culturas de células humanas de câncer de pulmão (H69AR) e renal embrionária não tumorais (HEK-293), incubadas com o óleo vegetal, com posterior análise da proliferação celular (MTT), apoptose, atividade de caspases 3/7 e expressão de Bcl-2, Bcl-XL, Bax, Bad, FADD, caspase-8, caspase-9, TRAIL R1/DR4 e TRAIL R2/DR5 (RT-PCR).

 

O óleo essencial de V. agnus-castus apresenta atividade antioxidante e antitumoral, além de baixa citotoxicidade para HEK-293.

[ 21 ]

Antioxidante e Hepatoprotetora

Antioxidante e Hepatoprotetora
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato hidroalcoólico. Dose para ensaio: 8,33 mg/kg. Frações: hexano, éter etílico e n-butanol. Dose para ensaio: 0,83 mg/kg.

In vivo:

Em ratas Wistar submetidas a ovariectomia bilateral, tratadas com o extrato vegetal bruto ou fração butanólica, com posterior análise do índice de adiposidade, parâmetros bioquímicos plasmáticos (CT, HDL, TG, FFA, VLDL e LDL) e histoquímicos hepáticos, e análise em homogenato hepático (capacidade de oxidação mitocondrial e peroxissomal, níveis de proteínas, espécies reativas ao oxigênio mitocondrial, GSH, TBARS, CAT, GPx, GR e SOD, e atividade das enzimas G6PD e NNT).

O extrato hidroalcoólico e a fração butanólica de V. agnus-castus apresenta resultados promissores na prevenção lesões hepáticas (pós menopausa), além da ação antioxidante.

[ 6 ]

Antitumoral

Antitumoral
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 1 g do material vegetal (triturado) em 10 mL de etanol. Rendimento: 0,08 a 0,1 g/1 g de fruto seco. Concentrações para ensaio: 100 µg/mL.

In vitro:

Em cultura de células de carcinoma do anel de sinete gástrico (KATO-III) incubadas com o extrato vegetal (na presença ou não de NAC), com posterior análise da fragmentação do DNA, expressão de genes e proteínas relacionados à apoptose (RT-PCR e Western blotting), parâmetros morfológicos (corante Hoechst), nível de citocromo c e GSH, e estado redox intracelular (corante DCFH-DA).

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade citotóxica por apoptose, devido ao aumento do estresse oxidativo intracelular e de danos à membrana mitocondrial.

[ 36 ]
Fruto

Extrato: 1 g do material vegetal (triturado) em 10 mL de etanol. Rendimento: 0,08 a 0,1 g/1 g de fruto seco. Concentrações para ensaio: 10 a 100 mg/mL.

 

 

In vitro:

Em culturas de células de carcinoma humano do cólon (COLO 201, COLO 320 e HT29) e de anel de sinete gástrico (KATO-III) incubadas com o extrato vegetal, na presença ou não de NAC, com posterior análise da proliferação celular, fragmentação do DNA e expressão de genes relacionados ao estresse oxidativo (SOD, HO-1, GST, GR, GPx e catalase).

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade citotóxica, principalmente para as linhagens COLO 201 e KATO-II, por apoptose associada ao aumento do estresse intracelular.

[ 42 ]
Fruto

Extrato: 1 g do material vegetal (triturado) em 10 mL de etanol. Rendimento: 0,08 a 0,1 g/1 g de fruto seco. Concentrações para ensaio: 10 a 50 µg/mL.

In vitro:

Em cultura de células leucêmicas (HL-60 e U-937) e de células mononucleares de sangue periférico de humanos saudáveis (PBMNC) incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise da diferenciação celular (estimulada ou não com PMA e VD3), viabilidade celular (XTT), apoptose (coloração de Hoechst) e expressão de ICAM (RT-PCR).

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade citotóxica, principalmente para células HL-60 menos diferenciadas.

[ 10 ]
Fruto

Extrato hidroalcoólico (Ze 440). RDE: 7:1.

In vitro:

Em culturas de células epiteliais de câncer de próstata de humanos (BPH-1, LNCaP e PC-3) incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise da viabilidade celular (WST-8), apoptose (ELISA e fragmentação do DNA), ciclo celular (citometria de fluxo) e citotoxicidade (LDH).

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade antitumoral, em linhagens celulares da próstata, pois inibe a proliferação celular e induz a apoptose.

[ 22 ]
Fruto

Extrato: 1 g do material vegetal (triturado) em 10 mL de etanol. Rendimento: 0,08 a 0,1 g/1 g de fruto seco. Concentrações para ensaio: 10 a 50 µg/mL.

In vitro:

Em cultura de células leucêmicas (HL-60) incubadas com o extrato vegetal, na presença ou não de SB203580 (inibidor de p38 MARK), SB202474 (agonistas de p38 MARK) e SnPP (inibidor de HO-1), com posterior análise da viabilidade celular (XTT), fragmentação do DNA (brometo de etídio), ciclo celular e fosforilação da histona H3 (citometria de fluxo), expressão de p38 MAPK, gp91phox e p22phox (Western blotting e RT-PCR) e níveis intracelulares de ATP e ERO’s.

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade citotóxica, por ativação da via p38 MAPK, devido a ação intracelular de ATP e a fosforilação da histona H3.

[ 29 ]
Fruto

Extrato: 1 g do material vegetal (triturado) em 10 mL de etanol. Rendimento: 0,08 a 0,1 g/1 g de fruto seco. Concentrações para ensaio: 5 a 100 µg/mL.

 

 

In vitro:

Em culturas de células humanas de carcinoma de mama (MCF-7), de anel de sinete gástrico (KATO-III), cervical (SKG-3a), do cólon (COLO 201), do pulmão (Lu134-AH), do ovário (SK-OV-3), fibroblastos normais fetais (HE-21) e do canal cervical uterino (HCF) incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise da viabilidade celular (XTT), fragmentação do DNA (eletroforese), expressão de HO-1 e caspases 3, 8 e 9 (Western blotting) e nível de oxidação intracelular (na presença ou não de PDTC e NAC).

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade citotóxica, principalmente na fase de crescimento celular, por apoptose devido ao aumento da oxidação intracelular.

[ 32 ]
Fruto e parte aérea (sem fruto)

Extrato: maceração de 5 g do material vegetal (pó) em 50 mL de etanol.

In vitro:

Determinar a atividade antioxidante através da eliminação do radical DPPH, capacidade equivalente ao trolox (TEAC), branqueamento com β-caroteno/ácido linoleico e poder redutor férrico (Fe3+).

Em culturas de células de humanos de adenocarcinoma de pulmão (A549) e de mama (MCF-7), e células de glioma de rato (C6) incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise da citotoxicidade (MTT), inibição da síntese do DNA (ELISA), apoptose e atividade da caspase-3 (citometria de fluxo).

 

O extrato etanólico dos frutos de V. agnus-castus apresenta atividade citotóxica mais potente, principalmente para MCF-7 (CI50 = 88 µg/mL).

[ 33 ]

Consolidação óssea

Consolidação óssea
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 20 g do material vegetal (pó) em etanol. Rendimento: 7,26%. Dose para ensaio: 0,75 mg.

In vivo:

Em coelhos da Nova Zelândia portadores de fratura na tíbia direita, posteriormente fixadas com fio de ação por incisão na articulação do joelho, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise da formação e remodelação óssea (radiografia, cintilografia e nível sérico de ALP).

O extrato de V. agnus-castus apresenta resultados promissores cicatrização óssea, principalmente, na fase inicial da formação óssea (inflamatória).

[ 41 ]

Hipoglicemiante

Hipoglicemiante
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 250 g do material vegetal (pó) em 1 L de etanol a 70%. Rendimento: 9,8%. Dose para ensaio: 600 mg/kg.

In vivo:

Em camundongos NMRI (fêmeas) em estágio de envelhecimento normal ou induzido por D-galactose (jovens), em mesmo ciclo estral (induzido por hormônios), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de parâmetros bioquímicos (glicose e insulina) e histológicos (pâncreas). 

O extrato de V. agnus-astus apresenta atividade hipoglicemiante e protetora pancreática, em modelo animal com envelhecimento natural ou induzido.

[ 11 ]

Melhora a aprendizagem e memória

Melhora a aprendizagem e memória
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências

Extrato: 500 g do material vegetal (pó) em etanol. Dose para ensaio: 8 e 80 mg/kg.

In vivo:

Em ratas Wistar submetidas a ovariectomia bilateral, tratadas com o extrato vegetal, com posterior análise do peso uterino, parâmetros comportamentais (teste de evitação passiva passo a passo e atividade locomotora) e expressão do ERα (receptor de estrogênio) no hipocampo (RT-PCR).

O extrato de V. agnus-castus melhora a aprendizagem e memória, possivelmente pelo ao aumento da expressão de ERα no hipocampo.

[ 13 ]

Melhora os níveis hormonais femininos

Melhora os níveis hormonais femininos
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: maceração de 500 g do material vegetal (pó) em 1 L de etanol a 80%. Doses para ensaio: 100 a 400 mg/kg.

 

 

In vivo:

Em ratas Wistar portadoras de diabetes induzido por estreptozotocina, tratadas com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis de hormônios sexuais (LH, FSH, progesterona e estrogênio).

O extrato de V. agnus-castus melhora os níveis séricos de hormônios sexuais no diabetes, principalmente na dose de 400 mg/kg.

[ 8 ]

Neuroprotetora

Neuroprotetora
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 500 g do material vegetal (seco) em etanol a 50%. Dose para ensaio: 80 mg/kg.

In vivo:

Em camundongos (fêmeas) submetidos a ovariectomia bilateral, tratados com o extrato vegetal (associado ou não ao tamoxifeno), posteriormente, induzidos ao modelo de acidente vascular cerebral (AVC) por oclusão permanente da artéria cerebral média, para análise de parâmetros comportamentais, níveis de MMP-9 e IL-10 no tecido cerebral.

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade neuroprotetora, sendo promissor como coadjuvante, no tratamento do AVC na menopausa, devido as ações anti-inflamatória e estrogênica.

[ 12 ]

Osteoprotetora

Osteoprotetora
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
-

Extrato hidroalcoólico a 70% (BNO 1095). Doses para ensaio: 33,3 e 133,3 mg/dia.

In vivo:

Em ratos Sprague-Dawley submetidos a orquiectomia bilateral, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis de estradiol e testosterona, testes biomecânicos e parâmetros histomorfométricos da tíbia.

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade osteoprotetora, pois protege o osso cortical e trabecular, sendo uma alternativa promissora para a terapia de reposição hormonal.

[ 14 ]

Protetora do sistema reprodutor feminino

Protetora do sistema reprodutor feminino
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 250 g do material vegetal (pó) em 1 L de etanol a 70%. Rendimento: 9,8%. Dose para ensaio: 600 mg/kg.

In vivo:

Em camundongos NMRI (fêmeas) em estágio de envelhecimento normal ou induzido por D-galactose (jovens), tratados com o extrato vegetal, com posterior análise do ciclo estral, níveis hormonais plasmáticos (estrogênio, progesterona, FSH e LH), parâmetros bioquímicos em homogenato ovariano e uterino (SOD, CAT e MDA) e histológicos (ovário e útero).

O extrato de V. agnus-castus apresenta resultados promissores no tratamento do envelhecimento do sistema reprodutor feminino (estresse oxidativo, atrofia do endométrio, envelhecimento prematuro feminino e síndrome pré-menopausa).

[ 7 ]

Redutora de prolactina

Redutora de prolactina
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
-

Extrato etanólico.

 

 

In vitro:

Em cultura de células hipofisárias de ratas Sprague-Dawley estimuladas com o hormônio liberador de tiroxina (TRH), incubadas com o extrato vegetal, com posterior análise da secreção de prolactina.

 

O extrato de V. agnus-castus inibe a secreção de prolactina, sendo promissor para o tratamento hiperprolactinemia leve (ação dopaminérgica).

[ 39 ]

Redutora dos sintomas da perimenopausa

Redutora dos sintomas da perimenopausa
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 500 g do material vegetal (seco) em etanol. Dose para ensaio: 0,6 e 1,2 g/kg.

In vivo:

Em ratas submetidas a ovariectomia bilateral, tratadas com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis hormonais séricos (estrogênio, progesterona, prolactina, FSH e LH), peso do útero e ovários.

O extrato de V. agnus-castus reduz os sintomas da pré-menopausa, pois aumenta os níveis de progesterona e estrogênio, e reduz os níveis de LH e prolactina.

[ 18 ]

Reguladora dos níveis hormonais femininos (SOP)

Reguladora dos níveis hormonais femininos (SOP)
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: 500 g do material vegetal (pó) em 1 L de etanol a 70%. Dose para ensaio: 365 mg/kg.

Em ratas Wistar portadores de síndrome do ovário policístico (SOP) induzido por letrozol, tratadas com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis plasmáticos hormonais (LH, FSH, progesterona, estrogênio e testosterona), parâmetros morfológicos/morfométricos dos ovários e expressão do gene KISS-1 no hipotálamo (qRT-PCR).

 

In vivo:

Em ratas Wistar portadores de síndrome do ovário policístico (SOP) induzido por letrozol, tratadas com o extrato vegetal, com posterior análise dos níveis plasmáticos hormonais (LH, FSH, progesterona, estrogênio e testosterona), parâmetros morfológicos/morfométricos dos ovários e expressão do gene KISS-1 no hipotálamo (qRT-PCR).

O extrato de V. agnus-castus apresenta resultados promissores na regulação da SOP, pois aumenta os níveis de progesterona, estrogênio e FSH, e reduz os níveis de testosterona e LH, bem como a expressão do gene KISS-1.

[ 25 ]

Renoprotetora

Renoprotetora
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: maceração do material vegetal (pó) em etanol a 70%. Dose para ensaio: 600 mg/kg.

In vivo:

Em camundongos NMRI (fêmeas) em estágio de envelhecimento normal ou induzido por D-galactose, tratados com o extrato vegetal, com posterior análise de parâmetros bioquímicos (BUN e creatinina), histopatológicos e histomorfométricos renais.

O extrato de V. agnus-castus reduz os danos renais provenientes do envelhecimento.

[ 27 ]

Vasorelaxante

Vasorelaxante
Parte da planta
Extrato / RDD / Padronização
Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato: material vegetal (pó) em etanol a 80%. Padronizado: com 0,13 a 0,15% de casticina. Concentrações para ensaio: 0,15 a 0,75 mg/mL.

In vitro:

Em anéis da aorta isolados de coelhos, incubados com o extrato vegetal, fenilefrina, KCl, L-NAME, ODQ, indometacina, bradicinina e zaprinast, com posterior análise da contratilidade vascular.

 

O extrato hidroalcoólico de V. agnus-castus apresenta atividade vasorelaxante, dependente do endotélio, mediado pela síntese de NO/cGMP e prostaglandinas.

[ 4 ]
Ensaios toxicológicos

Ansiogênica

Ansiogênica
Parte da planta Extrato / RDD / Padronização Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
-

Doses para ensaio: 100 a 300 mg/kg.

 

 

In vivo:

Em ratos Wistar tratados com o extrato vegetal, na presença ou não de agonista (8-OH-DPAT) e antagonista (NAN190) do receptor 5HT1A por injeção na região intraventricular do cérebro, com posterior análise comportamental através do teste do labirinto em cruz elevado.

A administração a longo prazo de V. agnus-castus pode provocar efeitos ansiogênicos, modulados por receptores da serotonina.

[ 20 ]

Interação medicamentosa

Interação medicamentosa
Parte da planta Extrato / RDD / Padronização Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
-

Extrato etanólico. Outras espécies em estudo: Actaea racemosa, Viburnum opulus e Chamaelirium luteum.

In vitro:

Em isoformas CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP1A1) expressas em cDNA, incubadas com os extratos vegetais, com posterior análise dos substratos fluorogênicos.

 

O extrato de V. agnus-castus apresenta atividade inibitória para as isoformas CYP2C19 e CYP3A4 (CI50 = 0,22 e 0,3 µg/mL, respectivamente), assim como, A. racemosa para a isoforma CYP2C19 (0,37 µg/mL).

[ 40 ]

Toxicidade aguda

Toxicidade aguda
Parte da planta Extrato / RDD / Padronização Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Semente

Pó (Picolin): associação do material vegetal (pó) de Cinnamomum verum (1 kg), Glycyrrhiza glabra (1 kg), Linum usitatissimum (1,5 kg) e Vitex agnus castus (1,5 kg). Doses para ensaio: 5 a 5000 mg/kg.

In vivo:

Em camundongos submetidos ao teste toxicidade aguda.

O fitoterápico não apresenta sinais de toxicidade até a dose de 5 g/kg.

[ 1 ]
Fruto

Extrato: decocção de 10 g do material vegetal (pó) em 1 L de água. Doses para ensaio (in vivo): 100 a 500 mg/kg.

In vivo:

Em ratos Wistar submetidos ao teste de toxicidade aguda.

A decocção dos frutos de V. agnus-castus não apresenta sinais de toxicidade nas doses em estudo.

[ 2 ]
Folha

Óleo essencial: material vegetal (pó) por hidrodestilação. Rendimento: 0,7% (v/p). Doses para ensaio: 1000 a 5000 mg/kg.

In vivo:

Em ratos Wistar e camundongos Swiss tratados com o óleo vegetal, submetidos ao teste de toxicidade aguda.

O óleo essencial das folhas de V. agnus-castus não apresenta sinais de toxicidade, com DL50 > 5 g/kg.

[ 9 ]

Toxicidade na prole

Toxicidade na prole
Parte da planta Extrato / RDD / Padronização Modelo de ensaio in vitro / in vivo Conclusão Referências
Fruto

Extrato etanólico. Dose para ensaio: 365 mg/kg.

In vivo:

Em ratas Sprague-Dawley férteis, tratadas com o extrato vegetal (antes e após a inseminação), com posterior análise do nível de estradiol materno e parâmetros fetais (peso, sexo, número, taxa de aborto e natimortos).

O extrato etanólico de V. agunus-castus pode ocasionar danos ao feto, por isso recomenda-se a indicação com cautela para mulheres férteis.

[ 3 ]

Referências bibliográficas

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2 - BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira 1ª edição – Primeiro Suplemento. Brasília: Anvisa, p. 155-156, 2018.
3 - BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira 2ª edição. Brasília: Anvisa, p. 208-211, 2021.

Farmácia da Natureza
[ 1 ]

Fórmula

Tintura

Alcoolatura

Componente

Quantidade

Componente

Quantidade*

Etanol/água 70%

1000 mL

Etanol/água 80%

1000 mL

Folha e flor secas

100 g

Folha e flor frescas

200 g

                                                                 *Após a filtragem ajustar o teor alcoólico da alcoolatura para 70%, com adição de etanol 98%, se necessário. 
Modo de preparo

Tintura: pesar 100 g de folha e flor secas pulverizadas e colocar em frasco de vidro âmbar; em seguida adicionar 1000 mL de etanol a 70%, tampar bem o frasco e deixar a planta em maceração por 7 dias, agitando o frasco diariamente. Após esse período, filtrar em papel de filtro e envasar em frasco de vidro âmbar.

Alcoolatura: pesar 200 g de folha e flor frescas, lavar, picar e colocar em frasco de vidro âmbar; em seguida adicionar 1000 mL de etanol a 80%, tampar bem o frasco e deixar a planta em maceração por 7 dias, agitando o frasco diariamente. Após esse período, filtrar em papel de filtro e envasar em frasco de vidro âmbar.

Principais indicações

Tratamento sintomático de distúrbios ginecológicos incluindo insuficiência do corpo lúteo e hiperprolactinemia, síndrome da tensão pré-menstrual, irregularidade menstrual, mastalgia cíclica e acne (WHO, 2009; EMA, 2011; BLUMENTHAL, 1998).

Posologia

Uso oral: tomar de 1 a 3 gotas por quilo de peso divididas em 3 vezes ao dia, sempre diluídas em água (cerca de 50 mL ou meio copo).

Farmácia da Natureza
[ 2 ]

Fórmula

Componente

Número da cápsula e quantidade

Vitex agnus-castus (droga vegetal)

N° 0 (280 a 300 mg)

Q.s.p

1 cápsula

 
Modo de preparo

Pulverizar a droga vegetal e encapsular.

Principais indicações

Tratamento sintomático de distúrbios ginecológicos incluindo insuficiência do corpo lúteo e hiperprolactinemia, síndrome da tensão pré-menstrual, irregularidade menstrual, mastalgia cíclica e acne (WHO, 2009). Síndrome da tensão pré-menstrual (EMA, 2011). Irregularidade menstrual, síndrome da tensão pré-menstrual e mastodinia (BLUMENTHAL, 1998).

Posologia

Uso oral: tomar 1 cápsula, 1 a 3 vezes ao dia.

Farmácia da Natureza
[ 3 ]

Fórmula

Componente

Quantidade

Folha seca rasurada

0,4 a 0,6 g ou uma colher de chá caseira cheia

Água q.s.p.

150 mL

Modo de preparo

Preparar por infusão, por 5 minutos.

Principais indicações

Tratamento sintomático de distúrbios ginecológicos incluindo insuficiência do corpo lúteo e hiperprolactinemia, síndrome da tensão pré-menstrual, irregularidade menstrual, mastalgia cíclica e acne (WHO, 2009). Síndrome da tensão pré-menstrual (EMA, 2011). Irregularidade menstrual, síndrome da tensão pré-menstrual e mastodinia (BLUMENTHAL, 1998).

Posologia

Uso oral: adultos devem tomar 150 mL (1 xícara de chá) do infuso duas a três vezes ao dia.

Referências bibliográficas

1 - PEREIRA, A. M. S. et al. Formulário Fitoterápico da Farmácia da Natureza. 3 ed. São Paulo: Bertolucci, 2020, p. 299-302.
2 - PEREIRA, A. M. S. et al. Formulário Fitoterápico da Farmácia da Natureza. 3 ed. São Paulo: Bertolucci, 2020, p. 417-419.
3 - PEREIRA, A. M. S. (Org.). Formulário de Preparação Extemporânea: Farmácia da Natureza. 2 ed. São Paulo: Bertolucci, 2020, p. 203-206.

Dados Químicos
[ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]
Marcador:
agnosídeo
Principais substâncias:

Ácidos fenólicos

cafeico e clorogênico.

Ácidos graxos

oleico, esteárico, palmítico, linolênico, linoleico e palmitoleico.

Açúcares

frutose, glicose, galactose, arabinose, ramnose, sucrose, xilose, manose, rafinose, manitol, sorbitol, maltitol e mio-inositol.

Alcaloides

vitricina.

Diterpenos

rotundifurano, vitexilactona, vitexlactama A, B e C, óxido de 8-epimanoil, viteagnusina A, B, C, D, E, F e G, vitetrifolina D, chastol e epichastol.

Esteróis

brassicasterol, campesterol, estigmasterol, β-sitosterol, ∆5-avenasterol,

Flavonoides

casticina, penduletina, chrisoplenol, orientina, isoorientina, vitexina, isovitexina, croatiana, luteolina, artemetina, isorhamnetina, homoorientina, 5-hidroxi-tetrametoxisoflavona, penduletina, caempferol, quercetagetina, crisofanol D, apigenina, santina e quercetina.

Fosfolipídeos

fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidiletanolamina e lisofosfatidilcolina.

Iridoides

agnosídeo, aucubina, p-hidroxiacucubina, agnucastosídeos A, B e C, ácido mussaenosídico, eurastosídeo e mizodendrona.

Minerais

Cu, Mn, Zn, Fe, Ca, Mg, Na e K.

Óleos essenciais

α e β-pineno, sabineno, 1,8-cineol (eucaliptol), β-cariofileno, (E)-β-farneseno, β-felandreno, 4-terpineol, α-terpineol, allo-aromadendreno, germacreno D, spatulenol, trans-cadinol, bornil acetato, cânfora, p-cimol, limoneno, cadineno, canfeno, cimeno, citronelol, linalol, β-mirceno, acetato de α-terpinil, biciclogermacreno, δ-elemeno, α-cubebeno, α-gurjuneno, α-bergamoteno, eugenol, α-curcumeno, β-selineno, α-aminometileno anidrido glutacônico, β-eudesmol, α-bisabolol, n-tetradecano, n-pentadecano, n-hexadecano, n-heptadecano, n-octadecano, óxido de cariofileno, carbazole, 1,6,10-dodecatrieno, biciclosesquifelandreno, ácido 9-aminononanóico, maleimida, cabblemona, espatulenol, manool, esclareno, viridoflorol, esclareol e (E)-geranil linalool.

Sesquiterpenos

castina.

Taninos

Vitaminas

E.

Referências bibliográficas

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Propagação: 

principalmente por estacas, e mais raramente por sementes. Prefere terrenos bem drenados, não tolerando solos encharcados, desenvolve-se melhor a pleno sol ou meia sombra, e no verão [ 1 , 2 , 3 ] .

Referências bibliográficas

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Tipo: Nacional
Tipo de Monografia: Sistema de Farmacovigilância de Plantas Medicinais
Ano de Publicação: 2020
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Tipo: Internacional
Tipo de Monografia: Agência Europeia de Medicamentos
Ano de Publicação: 2018
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Tipo: Internacional
Tipo de Monografia: Medicamentos e Produtos de Saúde do Canadá
Ano de Publicação: 2018
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Tipo: Internacional
Tipo de Monografia: Organização Mundial de Saúde
Ano de Publicação: 2009
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